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Le musée est installé dans l’ancien hôtel particulier de Henri Dupuis (1819 - 1889), qui fut de son vivant le plus important collectionneur de Saint-Omer. Il a été réaménagé en musée d’histoire naturelle à partir des années 1950, recevant une partie des collections du musée de l’hôtel Sandelin.
En 1970, des travaux complémentaires permirent l’aménagement de dioramas dans les nouvelles salles d’ornithologie du rez-de-chaussée, consacrées à la thématique des « oiseaux du monde dans leurs milieux naturels ».
Toujours au rez-de-chaussée est installée la cuisine flamande, ornée de carreaux de céramique de Delft et du nord de la France, agrémentée de meubles (« ribbanks »), d’objets en cuivre et en étain. Cette salle évoque la cuisine flamande d’un riche intérieur bourgeois.
A l’étage se trouvent deux sections importantes consacrées à la conchyliologie (plus de 20 000 coquillages marins de toutes provenance) et à la minéralogie.
ans le contexte des travaux de restructuration du musée de l’hôtel Sandelin, une nouvelle salle a été mise en place à l’étage. Cette salle est consacrée à la faïence, dont Henri Dupuis fut un collectionneur avisé. Près de 400 faïences sont exposées (Delft, Rouen, Sinceny, Nevers, Saint-Omer, Saint-Amand, nord et est de la France). Elles évoquent, à travers leurs techniques et leurs décors, une histoire de la faïence aux 17ème et 18ème siècles. De même, le bureau du rez-de-chaussée a été réaménagé, en y incorporant des tableaux (Wilhelm van Ehrenberg, Philips Wouverman), et des porcelaines de Chine et du Japon. Une section de peinture complète l’ensemble, qui évoque le cabinet d’un collectionneur du 19ème siècle.